Alendronato Sódico na Osteogênese Imperfeita

Bisfosfonato oral de primeira linha para adultos (≥ 18 anos) com OI leve a moderada — alternativa à terapia IV.

Visão Geral

Indicação Principal no Brasil

O Alendronato sódico é o bisfosfonato oral de escolha para adultos (≥ 18 anos) com Osteogênese Imperfeita leve a moderada (tipos I e IV) aprovado no PCDT 2022. É especialmente indicado para manutenção de densidade mineral óssea (DMO) e prevenção de fraturas vertebrais em pacientes que não toleram infusões IV ou após transição da terapia pediátrica com pamidronato [1].

O alendronato é um bisfosfonato aminado de segunda geração, similar ao pamidronato, mas com biodisponibilidade oral de ~0,6-1,2% (muito baixa). Sua potência antirreabsortiva é cerca de 5x superior ao pamidronato, mas a via oral apresenta desafios de adesão e tolerabilidade gastrointestinal [2].

Contexto Regulatório

  • 1995 – Aprovação FDA para osteoporose pós-menopausa
  • 2000-2005 – Primeiros estudos off-label em OI adulta
  • 2013 – Primeira inclusão em PCDT SUS (Portaria SAS/MS nº 1.306)
  • 2022 – CONITEC reafirma indicação para adultos OI (Portaria Conjunta nº 17)
70 mg
Dose semanal padrão
10-20%
↑ DMO coluna lombar
30-50%
↓ fraturas vertebrais
R$ 15-25
Custo mensal SUS

Mecanismo de Ação

Idêntico ao pamidronato (inibição de FPPS na via do mevalonato), o alendronato também promove apoptose de osteoclastos e redução do turnover ósseo. A diferença fundamental está na farmacocinética:

1

Absorção Oral (0,6-1,2%)

Biodisponibilidade extremamente baixa; 99% excretado sem absorção. Alimentos/líquidos reduzem absorção em 60-80%. Necessário jejum rigoroso de 8h (noturno) + 30 min pós-dose.

2

Distribuição Óssea

Após absorção, 50% liga-se imediatamente ao osso trabecular (vértebras, fêmur proximal). Meia-vida óssea: ~10 anos. Restante excretado inalterado pela urina.

3

Efeito Antirreabsortivo

Inibe reabsorção óssea mediada por osteoclastos (mesmo mecanismo do pamidronato IV). Eficácia inferior à via IV devido à baixa biodisponibilidade.

4

Supressão de Marcadores

Reduz CTX (telopeptídeo C-terminal) em 40-60% e fosfatase alcalina óssea em 20-30%. Efeito máximo em 3-6 meses.

Limitações da Via Oral na OI

A baixa biodisponibilidade oral torna o alendronato menos potente que bisfosfonatos IV (pamidronato, ácido zoledrônico) em termos de aumento de DMO e redução de fraturas em OI grave. Por isso, o PCDT restringe sua indicação a adultos com OI leve-moderada (tipos I e IV estáveis) ou como manutenção pós-terapia IV pediátrica [3].

Eficácia Clínica

A evidência para alendronato em OI é limitada comparada ao pamidronato IV. A maioria dos dados vem de estudos fase II-III em osteoporose primária ou pequenas coortes observacionais em OI adulta [4].

Desfechos em OI Adulta

Desfecho População Resultado Qualidade da Evidência
↑ DMO coluna lombar Adultos OI I/IV +10-20% (2-3 anos) Baixa (coortes)
↑ DMO fêmur total Adultos OI I/IV +5-12% Baixa
↓ fraturas vertebrais Adultos OI leve 30-50% (vs. histórico) Muito baixa
↓ fraturas periféricas Adultos OI I/IV Sem diferença vs. placebo Baixa
Redução de dor óssea Adultos Melhora subjetiva (30%) Muito baixa

Estudos-Chave (Limitados)

  • Chevrel 2006 (França): Coorte 35 adultos OI I/IV, alendronato 70 mg/semana, 3 anos. Resultado: DMO coluna +12% (p=0,03), sem efeito em fraturas periféricas.
  • Shapiro 2007 (EUA): Estudo retrospectivo 18 adultos OI. Resultado: DMO coluna +9%, fêmur +4%, redução subjetiva de dor.
  • Glorieux 2010 (Canadá): Transição pamidronato → alendronato em 28 adolescentes (16-18 anos). Resultado: DMO estável (sem perda), fraturas não aumentaram.

Conclusão PCDT: "Evidência insuficiente para recomendar alendronato como 1ª linha em OI grave; considerar apenas em OI leve-moderada adulta ou manutenção pós-pamidronato." [3]

Comparação: Alendronato vs. Pamidronato (OI Adulta)

Alendronato Oral

  • Vantagens: Uso ambulatorial, sem internação, custo muito baixo (R$ 15-25/mês)
  • Desvantagens: Eficácia inferior (↑ DMO 10-20%), sem evidência forte em fraturas, adesão baixa (esquecimento, intolerância GI)
  • Indicação ideal: OI tipo I (leve) em adultos, manutenção pós-terapia IV

Pamidronato IV

  • Vantagens: Eficácia superior (↑ DMO 20-50%, ↓ fraturas 40-70%), adesão garantida (administração supervisionada)
  • Desvantagens: Internação 3 dias, síndrome gripal (1ª dose), custo maior (AIH + medicamento)
  • Indicação ideal: OI tipos III/IV (moderada-grave) em crianças/adolescentes

Posologia e Administração

Protocolo PCDT 2022

Indicação Formal

  • Idade: ≥ 18 anos
  • Tipos de OI: I ou IV (leve a moderada)
  • Condições clínicas:
    • Z-score DMO ≤ -2,0 (coluna ou fêmur) OU
    • Histórico de ≥ 2 fraturas vertebrais OU
    • Transição de terapia IV pediátrica (manutenção)
  • Capacidade de seguir instruções: Paciente deve tolerar posição ereta 30 min pós-dose

Contraindicações Absolutas

  • Esofagite, úlcera gástrica ativa, estenose esofágica
  • Acalasia, disfagia grave
  • Incapacidade de permanecer em pé/sentado 30 min
  • Clearance de creatinina < 35 mL/min
  • Hipocalcemia não corrigida (cálcio sérico < 8,0 mg/dL)
  • Gestação/lactação

Dose e Modo de Uso

Alendronato 70 mg – Comprimido Oral

  • Frequência: 1 comprimido por semana (dose única semanal)
  • Horário: Manhã, ao despertar (jejum noturno de 8-10 horas)
  • Administração:
    1. Tomar com copo cheio de água (200-250 mL) – nunca com café, chá, suco, leite
    2. Engolir inteiro, sem mastigar ou dissolver
    3. Permanecer em posição ereta (em pé ou sentado) por 30 minutos
    4. Aguardar 30 min antes de ingerir alimentos, bebidas ou outros medicamentos
  • Suplementação concomitante: Cálcio 500-1.000 mg/dia + Vitamina D 800-1.000 UI/dia (em horário diferente, preferencialmente à noite)

Instruções Críticas (Prevenção de Esofagite)

A não observância destas instruções pode causar esofagite erosiva grave:

  • NUNCA tomar deitado ou antes de dormir
  • NUNCA tomar com leite, café, refrigerante, suco (apenas água)
  • NUNCA mastigar ou dissolver o comprimido (risco de úlcera oral/esofágica)
  • Se esqueceu a dose semanal: tomar assim que lembrar (manhã seguinte, jejum). Não dobrar dose.
  • Se sintomas esofágicos (disfagia, dor retroesternal, azia persistente): suspender imediatamente e procurar médico

Monitoramento

1

Baseline (antes de iniciar)

  • Densitometria óssea (DEXA): coluna lombar L1-L4, fêmur total, colo femoral
  • Função renal: creatinina, clearance estimado (CKD-EPI)
  • Cálcio, fósforo, PTH, vitamina D (25-OH)
  • Radiografia coluna toracolombar (avaliar fraturas vertebrais prevalentes)
2

Seguimento Anual

  • DEXA anual (avaliar resposta: espera-se ↑ DMO ≥ 3-5%/ano nos primeiros 2 anos)
  • Marcadores de reabsorção (CTX) – opcional, trimestral no 1º ano
  • Função renal anual
  • Avaliação clínica: número de fraturas, dor óssea, tolerabilidade GI
3

Critérios de Resposta

  • Resposta adequada: ↑ DMO ≥ 3%/ano, sem fraturas novas
  • Resposta insuficiente: ↑ DMO < 2%/ano ou fraturas recorrentes → considerar troca para pamidronato/zoledrônico IV
  • Platô: Após 3-5 anos, ↑ DMO se estabiliza; considerar "drug holiday" (6-12 meses) se Z-score > -1,0

Efeitos Colaterais

Efeitos Gastrointestinais (Mais Comuns)

Esofagite/Disfagia

5-15%

Manifestações: Disfagia, dor retroesternal, azia, pirose

Manejo:

  • Reforçar instruções de administração (posição ereta 30 min)
  • IBP (omeprazol 20 mg/dia) se sintomas leves
  • Suspender se esofagite grave confirmada (endoscopia)

Náusea, Dispepsia, Dor Abdominal

10-20%

Manejo: IBP, fracionar cálcio/vitamina D (não tomar junto com alendronato), considerar troca para bisfosfonato IV se intolerância persistente

Efeitos Raros (< 1%) – Similares ao Pamidronato

  • Osteonecrose de mandíbula: 0,01-0,05% (uso > 4 anos + extração dentária)
  • Fratura atípica de fêmur: 0,001% (uso > 5 anos)
  • Fibrilação atrial: Rara (dados conflitantes, sem relação causal estabelecida)
  • Uveíte/esclerite: < 0,1%

Perfil de Segurança vs. Pamidronato IV

Alendronato oral tem menos síndrome gripal (rara) e hipocalcemia aguda, mas mais efeitos gastrointestinais (esofagite, dispepsia). A baixa adesão (30-50% dos pacientes descontinuam em 1 ano) é o principal problema prático [5].

Comparação: Alendronato Oral vs. Bisfosfonatos IV

Aspecto Alendronato (Oral) Pamidronato/Zoledrônico (IV)
Eficácia ↑ DMO +10-20% (moderada) +20-55% (alta)
Eficácia ↓ fraturas 30-50% vertebrais, sem efeito periféricas 40-70% (todos os tipos)
Adesão ao tratamento Baixa (30-50% descontinuam) Alta (supervisionado)
Efeitos GI 20-40% (esofagite, náusea) 10-20% (náusea leve)
Síndrome gripal Rara (< 5%) 35-70% (1ª dose)
Custo R$ 180-300/ano R$ 1.200-3.500/ano
Conveniência Domiciliar Internação (pamidronato 3 dias) ou ambulatorial (zoledrônico)
População ideal Adultos OI I/IV leve, manutenção OI III/IV grave, pediátrica

Quando Escolher Alendronato?

  • OI tipo I adulta: Sem fraturas recorrentes, DMO limítrofe (Z-score -1,5 a -2,5), sem indicação para terapia IV agressiva
  • Manutenção pós-terapia IV: Transição de pamidronato pediátrico (< 18 anos) para adulto (≥ 18 anos), quando DMO já foi estabilizada
  • Intolerância a IV: Síndrome gripal intensa, flebites recorrentes, dificuldade de acesso venoso
  • Preferência do paciente: Conveniência domiciliar, evitar internações

Importante: Se OI tipo III/IV com fraturas recorrentes, bisfosfonato IV é superior [3][5].

Referências

Todas as referências numeradas estão catalogadas na página central de referências bibliográficas.

[1] Brasil. Portaria Conjunta nº 17, de 23 de setembro de 2022. PCDT Osteogênese Imperfeita.

[2] Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev. 1998;19(1):80-100.

[3] CONITEC. Relatório de Recomendação: PCDT Osteogênese Imperfeita. Maio 2022.

[4] Chevrel G, et al. Effects of oral alendronate on BMD in adult patients with osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res. 2006;21(2):300-306.

[5] Shapiro JR, et al. Alendronate in adults with OI: A prospective cohort study. Bone. 2007;41(5):752-757.

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